Nel percorso di analisi dello “stato dell’arte” della ricerca, applicata allo sviluppo di opzioni terapeutiche per promuovere il miglioramento funzionale in parsone colpite da lesioni al sistema nervoso centrale, ci siamo proposti di affrontare l’argomento dellabioingegneria applicata alla neurofisiologia. Le lesioni al midollo spinale bloccano il flusso di segnali elettrici che partono dal cervello e raggiungono il resto del corpo, e di conseguenza causano una paralisi. Per migliorare la qualità della vita di persone colpite da danni del sistema nervoso centrale (ictus o lesioni del midollo spinale) la ricerca sta utilizzando diverse strategia per rigenerare il tessuto danneggiato e ridurre i deficit. Abbiamo già, almeno in parte, affrontato gli aspetti dell’impegno della ricerca nell’ambito delle terapie farmacologiche e delle terapie cellulari. In questa news affrontiamo l’ambito relativo all’impegno bioingegneria, in cui “neuro-ingegneri” si prefiggono l’obiettivo di produrre dispositivi in grado di interpretare, a livello cerebrale, i picchi di attività elettrica causati da stimoli del movimento, rielaborarli ed inviare poi successivi input, agli organi bersaglio per recuperarne la funzionalità, eludendo l’area cerebrale o midollare danneggiata. Addirittura, le frontiere della “neuro-bioingegneria” si basano su approcci multimodali (come l’associazione alla neuro-riabilitazione) in modo che si possano applicare questi approcci per la rigenerazione del sistema nervoso e pensare alla loro applicazione anche in casi di lesione cronica.

Il razionale:

Fin dalle prime dimostrazioni nei modelli sperimentali pre-clinici (1-3) e qualche evidenza avuta successivamente nei primi studi pilota nell’uomo (4-6) le interfacce di natura bioingegneristica hanno assunto il profilo di potenziali opzioni terapeutiche per ridare la mobilità a persone paralizzate a causa di danni traumatici al midollo spinale o di malattie neurodegenerative (7).  Il razionale dell’applicazione nell’uomo di questi approcci è basato su studi di neurofisiologia (8 e 9) e studi istologici (10) che mostrano come una percentuale compresa fra il 60-80 percento dei pazienti diagnosticati come “lesionati completi” mostrino l’esistenza, nella zona ventrale del midollo, di proiezioni assonali vitali che attraversano la zona colpita dalla lesione. Questa situazione ha suggerito ad alcuni ricercatori l’ipotesi che ci possa essere un margine di recupero (11)

Quali gli approcci:

In generale, le interfacce sono costituite da 4 componenti: i) un metodo di “lettura” dei segnali elettrici dal sistema nervoso centrale, ii) un metodo di “interpretazione, iii) un procedimento per stimolare, iv) un metodo per verificare utile all’utilizzatore per raffinare la procedura (ad esempio modalità visive o sensoriali). Negli ultimi anni, le interfacce neurali sono state sviluppate per modulare la plasticità e stimolare il recupero (definite interfacce riabilitative) che sono una evoluzione di quelle studiate ad eludere la zona della lesione (definite interfacce assistenziali).

Lo schema riportato nella figura sottostante mostra la differenza nella strutturazione fra le due tipologie di interfacce (figura 1; 11): le interfacce assistenziali utilizzano gli stimoli cerebrali per inviarli a supporti esterni che vanno ad eludere la zona midollare lesionata, mentre le interfacce riabilitative inviano segnali all’esterno che però vanno sia a dispositivi esterni che mandano però stimoli lungo il midollo a favorire la plasticità e il recupero funzionale.

I risultati di uno studio pilota molto recente:

Lo studio è collaborativo e transnazionale ed ha visto il coinvolgimento di centri di ricerca brasiliani, americani, tedeschi e svizzeri. Il team multidisciplinare è impegnato nell’ambizioso progetto chiamato “the Walk Again Neurorehabilitation (WA-NR)” dedicato a pazienti con mielolesione cronica (12). I protocollo sperimentale prevede l’uso di tecnologie informatiche ed interfacce di realtà virtuale combinate a sedute di training volte a combinare impulsi cerebrali dei pazienti a dispositivi non –invasivi di controllo del movimento con uso di esoscheletri avanzati. La piattaforma ha previsto l’uso di sistemi robotizzati disponibili commercialmente come il Lokomat™ (lokomat, Hocoma AG, Volketswil, Svizzera) ma anche di esoscheletri o “pezzi” di esoscheletri costruiti ad hocsulla base delle esigenze dei pazienti e per le specifiche esigenze del progetto. In questo progetto sono stati coinvolti otto pazienti paraplegici con lesione cronica (intervallo compreso fra i 3 e i 13 anni) che sono stati sottoposti a questo protocollo di training per 12 mesi. Al termine del periodo di training seguendo il paradigma proposto i pazienti hanno partecipato ad un monte ore complessivo di oltre 2000 ore di sedute e oltre 1900 di neuroriabilitazione organizzata in 6 fasi differenti (fisioterapia, psicoterapia, neuro-riabilitazione, ricerca e monitoraggio clinico). I risultati mostrano che tutti i pazienti hanno avuto un significativo miglioramento delle percezioni somatosensoriali (localizzazione del dolore, percezione del tocco sia leggero che intenso e sensazioni propriocettive). Inoltre, sorprendentemente, i pazienti hanno riguadagnato il controllo volontario del movimento di alcuni muscoli controllati da regioni del midollo sottostanti la zona di lesione. In termini di tipologia di lesione, al termine del protocollo riabilitativo, la metà dei pazienti (n=4) sono stati riclassificati come lesione incompleta (3 sono passati da ASIA A a C e uno da ASIA B a C) (12).

Conclusioni:

I risultati di questo studio suggeriscono che per la prima volta il trattamento con un approccio multimodale (utilizzo di interfacce computerizzate, sistemi di risposta integrata, training robotizzato) può stimolare plasticità corticale e sub-corticale in grado di favorire, almeno parzialmente, un recupero neurologico in persone mielolese con lesione cronica completa (12). Dall’analisi della letteratura scientifica emerge che, prima di questo studio, un solo studio riporta il caso di un singolo paziente tetraplegico sia stato riclassificato da ASIA a ad ASIA C dopo tre anni di riabilitazione funzionale con bicicletta elettrica (13).

Articoli di approfondimento:

Long-Term Training with a Brain-Machine Interface-Based Gait Protocol Induces Partial Neurological Recovery in Paraplegic Patients

Enhancing Nervous System Recovery through Neurobiologics, Neural Interface Training, and Neurorehabilitation

REFERENZE:

1. Chapin, J. K., Moxon, K. A., Markowitz, R. S. & Nicolelis, M. A. Real-time control of a robot arm using simultaneously recorded neurons in the motor cortex. Nat. Neurosci. 2, 664–670, doi: 10.1038/10223 (1999).

2. Carmena, J. M. et al. Learning to control a brain-machine interface for reaching and grasping by primates. PLoS biology 1, E42, doi: 10.1371/journal.pbio.0000042 (2003).

3. Wessberg, J. et al. Real-time prediction of hand trajectory by ensembles of cortical neurons in primates. Nature 408, 361–365, doi: 10.1038/35042582 (2000).

4. Collinger, J. L. et al. High-performance neuroprosthetic control by an individual with tetraplegia. Lancet 381, 557–564, doi: 10.1016/S0140-6736(12)61816-9 (2013).

5. Hochberg, L. R. et al. Neuronal ensemble control of prosthetic devices by a human with tetraplegia. Nature 442, 164–171, doi: 10.1038/nature04970 (2006).

6. Patil, P. G., Carmena, J. M., Nicolelis, M. A. & Turner, D. A. Ensemble recordings of human subcortical neurons as a source of motor control signals for a brain-machine interface. Neurosurgery 55, 27–35 discussion 35–28 (2004).

7. Nicolelis, M. A. Brain-machine interfaces to restore motor function and probe neural circuits. Nat Rev Neurosci 4, 417–422, doi: 10.1038/nrn1105 (2003).

8. McKay, W. B., Lim, H. K., Priebe, M. M., Stokic, D. S. & Sherwood, A. M. Clinical neurophysiological assessment of residual motor control in post-spinal cord injury paralysis. Neurorehabil Neural Repair 18, 144–153, doi: 10.1177/0888439004267674 (2004).

9. Sherwood, A. M., Dimitrijevic, M. R. & McKay, W. B. Evidence of subclinical brain influence in clinically complete spinal cord injury: discomplete SCI. J. Neurol. Sci. 110, 90–98 (1992).

10. Kakulas, B. A., Lorimer, R. L. & Gubbay, A. D. In Spinal Cord Monitoring. Basic Principles, Regeneration, Pathophysiology and Clinical Aspects (eds Stalberg, E., Sharma, H. R. & Olsson, Y.) Ch. 395–407, (Springer Vienna, 1998).

11. Krucoff MO, Rahimpour S, Slutzky MW, Edgerton VR, Turner DA. Enhancing Nervous System Recovery through Neurobiologics, Neural Interface Training, and Neurorehabilitation. Front Neurosci. 2016 Dec 27; 10:584. doi: 10.3389/fnins.2016.00584. Review.

12. Donati AR, Shokur S, Morya E, Campos DS, Moioli RC, Gitti CM, Augusto PB, Tripodi S, Pires CG, Pereira GA, Brasil FL, Gallo S, Lin AA, Takigami AK, Aratanha MA, Joshi S, Bleuler H, Cheng G, Rudolph A, Nicolelis MA. Long-Term Training with a Brain-Machine Interface-Based Gait Protocol Induces Partial Neurological Recovery in Paraplegic Patients. Sci Rep. 2016 Aug 11; 6:30383. doi:  10.1038/srep30383.

13. McDonald, J. W. et al. Late recovery following spinal cord injury. Case report and review of the literature. J. Neurosurg. 97, 252–265 (2002).